近日，浙江大学王本教授领衔的研究团队找到一种消除衰老细胞的替代方法， 并借此提供一种利用嵌合修饰肽进行免疫调节的方法。这一方法为受脱靶效应限制的药物（senolytic）干预衰老提供了一种替代j9九游会的解决方案。
图 | 王本和课题组成员（来源：资料图）
衰老领域的国际知名学者、西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所的胡安·卡洛斯·阿科斯塔·科巴乔（juan carlos acosta cobacho）教授认为，这一策略切入了一个新颖的角度，不是通过药物直接诱导衰老细胞死亡，而是调动机体自身的免疫细胞来清理衰老细胞，这标志着它是一种更安全的由免疫介导的治疗策略。
据王本介绍这是一项衰老领域的“横截面”研究成果，涉及到底层平台技术的开发。可以预见的是，本项成果将用于开发针对衰老细胞累积相关疾病的治疗方法。
比如，用于皮肤衰老的改善、用于促进伤口愈合和减少疤痕、用于化疗引起的器官病变、用于组织纤维化的治疗、用于器官的退行性病变等。当然，具体的治疗效果和安全性还需要经过动物实验和临床试验的充分论证。
图 | 王本（来源：王本）
“我们能否阻止自己的衰老？”
随着全球老年人口的递增，中国等世界主要经济体面临着老龄化社会的到来。衰老，是诸多慢性病的重要致病因素。2021 年 science 总结了 125 个科学挑战，其中一个生物学问题便是“我们能否阻止自己的衰老？”
2020 年开始，王本团队关注衰老研究领域，并着眼于研究衰老细胞这一机体衰老的基本单元。
随后，王本安排 2020 级博士生明心亮投入其中。并将研究目标定为： 通过双功能分子靶向诱导衰老细胞钙化，进而引发衰老细胞的死亡和清除，以此来干预机体衰老的病理过程，借此探索治疗衰老类疾病的新方法。
基于这一初衷，课题组期望设计这样一种嵌合多肽：这类嵌合多肽的一端可以靶向衰老细胞，另一端可以吸引和聚集血液中的钙离子和磷酸根离子，从而在衰老细胞表面发生钙沉积反应，进而造成衰老细胞表面的钙化。
为此，该团队首先选取衰老细胞表面标志物——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（upar，urokinase-type plasminogen activator receptor）蛋白作为衰老细胞的标识分子，以及将尿激酶型纤溶酶原激活物（upa，urokinase-type plasminogen activator）作为 upar 的配体，而之所以这样做是因为它们之间存在天然的靶向识别功能。
同时，课题组将 upa 蛋白分子中行使靶向功能的 24 个氨基酸片段（upa24），来作为靶向衰老细胞的功能单元端。嵌合多肽的另外一端则连接了不同重复序列的谷氨酸分子（简称 e）。
遗憾的是，在衰老的动物模型实验中，基于上述思路所设计的嵌合多肽，并没有成功诱导衰老细胞发生钙化。
后来，通过细胞荧光成像分析他们发现：upa24 可以黏附于衰老细胞表面。
但是，连接了 24 个重复谷氨酸的嵌合多肽 e24-upa24 并不会在衰老细胞表面黏附。这时，他们推测可能是 24 个重复序列的谷氨酸片段干扰了 upa24 的靶向能力。
基于此，他们将谷氨酸的重复序列减少到 16 个（即嵌合多肽 e16-upa24）。细胞成像的重新分析结果显示：嵌合多肽 e16-upa24 可以成功地黏附于衰老细胞表面。
后来，通过分子亲和力测试，以及委托杭州师范大学衰老研究所王志国研究员采用分子动力学模拟等手段，均证实嵌合多肽 e16-upa24 仍能保持对于衰老细胞表面标志物 upar 的靶向亲和能力。
而嵌合多肽 e24-upa24 则失去了对于衰老细胞表面标志物 upar 的靶向亲和能力。
不过，在体外细胞实验中，他们并没有看到预期中的嵌合多肽诱导的衰老细胞钙化。
与此同时，课题组仍在开展体外细胞实验和动物体内实验。在小鼠肝纤维化的动物实验中，他们发现向衰老组织注射嵌合多肽 e16-upa24 之后，衰老细胞的数量却仍然出现明显下降。
考虑到有研究报道谷氨酸是免疫系统的调节剂，他们猜测：是不是体内的免疫系统发生了什么反应？在质谱流式细胞术的帮助之下，课题组分析了衰老组织中免疫细胞的变化，结果发现组织中自然杀伤细胞明显增多。
随后，他们将从小鼠脾脏中分离出的自然杀伤细胞和嵌合多肽进行共同孵育，结果发现嵌合多肽竟然可以成功激活机体自身的先天免疫细胞——自然杀伤细胞。
加入衰老细胞之后， 被激活的自然杀伤细胞对于衰老细胞的细胞毒性作用也出现了明显提高。
进一步地，他们发现并证明了这一规律：嵌合多肽 e16-upa24 主要通过谷氨酸受体 5（metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)）来激活自然杀伤细胞。
（来源：nature aging）
在 22 月龄自然衰老小鼠模型上展现良好效果
后来，博士生杨泽和黄裕乔相继加入这一课题。两位成员分别在肝纤维化和肺纤维化中系统论证了嵌合多肽 e16-upa24 的治疗效果。
在长达一年多之久的论文修改中，该团队发现嵌合多肽 e16-upa24 进一步显示了抗衰老的良好效果，即它在 22 月龄的自然衰老小鼠模型（相当于 60-70 岁的老年人）上展现出延缓衰老、改善身体生理机能的作用。
具体来说：小鼠的行动能力得到改善，小鼠的肝、脾、肾等主要脏器的衰老因子也出现了下调。
最终，相关论文以《一种嵌合肽在损伤、纤维化、肿瘤和衰老中促进对衰老细胞的免疫监视》（a chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury，fibrosis，tumorigenesis and aging）为题发在 nature aging，被选为 2025 年第一期封面论文，期刊以 research briefing 对论文进行了重点报道。
明心亮、杨泽和黄裕乔是文章的共同第一作者，浙江大学王本教授担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：nature aging）
期刊编辑评价称：“使用多肽直接偶联衰老细胞和免疫细胞以促进免疫介导的衰老细胞清除的概念具有很好的创新性，作者对小鼠纤维化、损伤、癌症和衰老情况（衰老与病理学有关）的疗效验证令人印象深刻。”
下一步，他们计划从两个角度开展后续研究：
一方面其将系统性地评价嵌合多肽的生物安全性、药物代谢动力学等，比如在猴等大动物模型中系统地评估嵌合多肽长期给药的毒性反应，在此基础上进一步推进嵌合多肽的临床研究。
另一方面其将拓展嵌合多肽治疗衰老性相关疾病的疾病谱，比如探索将其用于治疗皮肤衰老和关节炎等老年常见病。
与此同时，他们已经申请了嵌合多肽抗衰老的中国发明专利，并启动了专利合作条约（pct，patent cooperation treaty）国际专利的申请布局。
最近，还有国内外产业界人士联系他们商讨专利转让和合作事宜。下一步，让我们共同期待他们继续推进成果的真正落地。
参考资料：
1.ming, x., yang, z., huang, y.et al. a chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. nat aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00750-9
运营/排版：何晨龙
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